Obiettivo primario: sopravvivenza libera da recidiva (Recurrence-free survival, RFS) nel braccio di trattamento (L19IL2/L19TNF seguito da chirurgia; braccio 1) verso il braccio di controllo (chirurgia; braccio 2).

Setting: neoadiuvante

Criteri Inclusione/Esclusione

Principali criteri di inclusione/esclusione

• Diagnosi di melanoma cutaneo metastatico con malattia localmente avanzata definita come stadio clinico IIIB e IIIC in accordo al AJCC 7° edizione, in pazienti eleggibili per resezione chirurgica completa di tutte le metastasi.
• I soggetti eleggibili debbono avere malattia misurabile ed essere candidati per terapia intralesionale
• Non melanoma uveale, melanoma della mucosa e melanoma primario di eziologia sconosciuta.
• Non evidenza di metastasi distanti alla visita di screening
• Non malattia cancerosa precedente o concomitante, distinta nel sito primario o in istologia dal cancro in studio, con l'eccezione di carcinoma cervicale in situ, carcinoma basocellulare trattato, tumori superficiali della vescica (Ta, Tis & T1), un secondo melanoma primario in situ o ogni altro tumore curato < cinque anni prima dell'inizio del presente studio
• Non antecedenti entro un anno di sindromi coronariche acute o subacute con inclusione d'infarto miocardico ed angina pectoris instabile o stabile severa
• Non aritmia cardiaca non adeguatamente controllata, includente la fibrillazione atriale
• Non Insufficienza cardiaca [> Grado II secondo i criteri della New York Heart Association (NYHA)]
• Non malattia ischemica vascolare periferica (Grado IIb-IV)
• Assenza di retinopatia diabetica severa o malattia autoimmune attiva
• Non antecedenti di allotrapianto d'organo o trapianto di cellule staminali
• Sono escluse pazienti di sesso femminile durante un periodo di allattamento al seno
• Non terapia antitumorale. Sono consentiti precedenti trattamenti antitumorali per la lesione primaria del melanoma, compresa la chirurgia e i trattamenti adiuvanti approvati (ad esempio, radioterapia, inibitori del checkpoint immunitario, inibitori BRAF/MEK, ecc.) entro quattro settimane dall'arruolamento
• Non precedente terapia con anticorpi monoclonali per terapia biologica nelle 6 settimane precedenti l'arruolamento
• Non somministrazione di fattori di crescita o agenti immunomodulatori entro 7 giorni prima dell’arruolamento
• Non terapia con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi su base cronica. Un uso limitato di corticosteroidi per trattare o prevenire reazioni acute di ipersensibilità non è considerato causa di esclusione
• Ogni altra condizione che, secondo il parere dell'investigatore, possa risultare di ostacolo all'osservanza del protocollo di studio.
• Non arruolamento e randomizzazione precedenti in questo stesso studio.

Trattamento:

Braccio 1

I pazienti randomizzati nel Braccio 1 riceveranno somministrazioni multiple intratumorali in tutte le lesioni cutanee, sottocutanee o linfonodi iniettabili, di una miscela di L19IL2 e L19TNF una volta alla settimana per un massimo di 4 settimane (o fino a quando tutti i tumori iniettabili siano scomparsi, o si manifesti intolleranza al trattamento in studio o, secondo il parere dello sperimentatore, una resezione chirurgica immediata o qualsiasi altro trattamento per il melanoma si renda necessario, qualunque di questi eventi si verifichi prima). L'intero volume di L19IL2/L19TNF sarà distribuito tra tutte le lesioni iniettabili.

Nuove lesioni di melanoma iniettabili che si manifestino entro il periodo di trattamento di 4 settimane saranno a loro volta trattate come precedentemente descritto. Per le nuove lesioni, il periodo di trattamento non viene prolungato oltre il periodo predefinito di 4 settimane dalla prima iniezione intralesionale di L19IL2/L19TNF.

Il trattamento verrà seguito dalla chirurgia, entro 4 settimane dopo la settimana dell'ultima somministrazione di L19IL2/L19TNF. L'operazione chirurgica verrà condotta dopo la visita di valutazione della sicurezza (settimana 5) e, se indicato, potrà avvenire lo stesso giorno della visita di valutazione della sicurezza stessa.

Sulla base della valutazione del medico curante, è consentito l’utilizzo di terapie adiuvanti post-chirurgiche approvate da EMA.

Braccio 2

I pazienti randomizzati nel Braccio 2 riceveranno direttamente la resezione chirurgica delle lesioni tumorali di melanoma entro 4 settimane dopo la randomizzazione.

Sulla base della valutazione del medico curante, è consentito l’utilizzo di terapie adiuvanti post-chirurgiche approvate da EMA.

Centri partecipanti

Nord Italia

Fondazione IRCCS, Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian,1 - 20133 Milano
Riferimenti: Dr. Mario Santinami, Dr. Roberto Patuzzo