Setting: neoadiuvante

Obiettivo principale: valutare l’attività del regime di chemio-immunoterapia in termini di risposta patologica completa (pCR) nei pazienti con MCC localmente avanzato

Obiettivi secondari:
• Correlare i cambiamenti immunologici in differenti tipi di sottopopolazioni leucocitarie da sangue periferico tramite la raccolta di PBMC (Peripheral blood mononuclear cell) al basale e prima della chirurgia;
• Correlare i cambiamenti immunologici nel microambiente tumorale con l’attività del trattamento in termini di pCR;
• Valutare l’associazione tra lo status MCPyV, l’espressione di PD-L1, l’espressione di altri immune-checkpoints (come LAG-3, TIM-3 etc) e l’attività del trattamento in termini di pCR;
• Correlare il Tumor Mutational Burden plasmatico con l’attività del trattamento in termini di pCR;
• Correlare la scomparsa di ctDNA e l’assenza di malattia minima residua (analizzata tramite ddPCR e test certificati) con gli outcomes di sopravvivenza;
• Valutare l’efficacia del regime di chemio-immunoterapia tramite la risposta radiologica (RECIST v1.1);
• Valutare la sopravvivenza libera da ripresa di malattia (RFS- Relapse Free Survival);
• Valutare la sopravvivenza globale (OS- Overall Survival);
• Valutare la sicurezza della combinazione in base al numero di partecipanti che registreranno un effetto avverso o che saranno costretti a interrompere il trattamento per effetto avverso;
• Valutare la fattibilità del trattamento in termini di percentuale di pazienti che riusciranno a completare il ciclo di terapia seguito da chirurgia;
• Valutare i tassi di resezione R0/R1/R2;
• Valutare la qualità di vita dei pazienti tramite la somministrazione di questionari (ad esempio EQ-5D e FACT-M) al basale, prima della chirurgia, un mese dopo la chirurgia e durante il follow up e successivamente correlare tali dati con la risposta al trattamento.

Criteri di inclusione:
Per essere inclusi nel protocollo i pazienti devono:
• avere una età ≥18 anni;
• avere una diagnosi istologicamente accertata di MCC localizzato suscettibile di chirurgia. Verranno inclusi nel protocollo pazienti con malattia in stadio II e III, al momento dell’arruolamento;
• avere un ECOG performance status di 0 o 1;
• non essere stati sottoposti a nessuna precedente terapia sistemica;
• avere una adeguata funzionalità d’organo;
• essere complianti alle procedure da studio;
• essere complianti all’impiego di misure anticoncezionali.

Criteri di esclusione:
Verranno esclusi dal protocollo i pazienti:
• che avranno già ricevuto precedente terapia sistemica per MCC, inclusa chemioterapia o terapia diretta contro PD-1 o PD-L1;
• con riscontro di metastasi a distanza;
• con diagnosi di altra patologia oncologica nei 3 anni precedenti;
• con funzionalità cardiaca alterata o con quadro di scompenso cardiaco con controllato;
• con patologie autoimmuni che necessitino di terapia immunosoppressiva con elevate dosi di steroidi (> 10 mg di prednisone o equivalenti);
• con malattia interstiziale polmonare;
• nota storia di trapianto d’organo, incluso trapianto allogenico di cellule staminali
• nota infezione da HBV o HCV.

TRATTAMENTO (Schemi)
Si tratta di un protocollo window-of-opportunity, fase II, multicentrico, a braccio singolo.
I pazienti verranno trattati con:
- Cisplatino 25 mg/mq d1,2
- Etoposide 100 mg/mq d1,2,3
- Retifanlimab 500 mg d1 per 1 ciclo

I pazienti verranno sottoposti a chirurgia radicale standard dopo 28 giorni (+/- 7 giorni) e successiva risoluzione di eventuali effetti avversi legati al trattamento. Dopo chirurgia, se indicato, i pazienti riceveranno trattamento radioterapico adiuvante come da linee guida. A seguire, i pazienti verranno avviati a regolare follow up.

DURATA PREVISTA DELLO STUDIO:
24 mesi per l’arruolamento e 24 mesi per il follow up

PREVISIONE STATISTICA (NUMEROSITA’ DEL CAMPIONE):
L’obiettivo primario dello studio è la risposta patologica completa (pCR) nella popolazione intention-to treat, definita come l’assenza di cellule neoplastiche vitali sul campione chirurgico. Il calcolo del campione è stato fatto partendo dall’ipotesi che un tasso di pCR pari al 45% nella popolazione intention-to-treat non fosse accettabile (H0=45%) e avendo come obiettivo un tasso di pCR pari al 70% dopo trattamento peri-operatorio. Con queste premesse, sarà necessario l’arruolamento di 36 pazienti, con un one-sided alpha-error di 0.05 e un beta-error di 0.10. Lo studio verrà considerato promettente con l’ottenimento di almeno 22 pCR.

Centri partecipanti

Nord Italia

Fondazione IRCCS, Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian,1 - 20133 Milano
Riferimenti: Dr.ssa Federica Morano, Dr. Roberto Patuzzo

Istituto Oncologico Veneto IRCCS - Sede di Padova
Via Gattamelata, 64 - 35128 Padova
Riferimenti: Dott.ssa Vanna Chiarion Sileni, Dott. Jacopo Pigozzo, Dott.ssa Luisa Piccin