Setting: adiuvante

Criteri d’inclusione:

Un paziente deve soddisfare i seguenti criteri per essere idoneo all'inclusione nello studio:

• Uomini e donne di età ≥18 anni (solo per il Giappone, uomini e donne di età ≥21 anni)
• Paziente con resezione di CSCC patologicamente confermato (solo lesione primaria CSCC, o CSCC primario con coinvolgimento linfonodale, o metastasi linfonodali CSCC con lesione primaria nota del CSCC precedentemente trattata all'interno del livello linfonodale drenante), con resezione macroscopica macroscopica di tutta la malattia.
• CSCC ad alto rischio, come definito da almeno 1 dei seguenti:
  • Malattia linfonodale con estensione extracapsulare (ECE)* e almeno 1 nodo >20 mm nel referto della patologia chirurgica.

*ECE è definita come estensione attraverso la capsula linfonodale nel tessuto connettivo circostante, con o senza reazione stromale associata. L'evidenza inequivocabile di ECE grossolano (definita come invasione della pelle, infiltrazione della muscolatura/fissazione alle strutture adiacenti all'esame clinico) è una soglia sufficientemente alta per classificarli come ECE positivi (AJCC, 2017).

• Metastasi in transito (ITM), definite come metastasi cutanee o sottocutanee che sono > 2 cm dalla lesione primaria ma non oltre il bacino linfonodale regionale
• Lesione T4, comprese le lesioni HN e le lesioni non HN
• Invasione perineurale (PNI), definita come coinvolgimento clinico e/o radiologico di nervi nominati
• CSCC ricorrente, definito come CSCC che insorge all'interno dell'area del tumore precedentemente resecato, più almeno 1 delle seguenti caratteristiche aggiuntive:
  • Malattia ≥N2b associata alla lesione ricorrente
  • Nominale ≥T3 (lesione ricorrente ≥4 cm di diametro o erosione ossea minore o invasione profonda >6 mm misurata dallo strato granulare dell'epitelio normale adiacente).
  • Istologia scarsamente differenziata e diametro della lesione ricorrente ≥20 mm. Il tumore ricorrente deve essere documentato come all'interno dell'area del CSCC precedentemente resecato mediante misurazione radiale del raggio maggiore del difetto finale, misurato dal centro stimato della ferita chirurgica originale
• Completamento della RT postoperatoria con intento curativo entro 2-6 settimane dalla randomizzazione. I pazienti devono aver ricevuto una dose minima biologicamente equivalente in 2 Gy per frazione (EQD2) al sito della precedente malattia macroscopica di 60 Gy per i siti primari della testa e del collo e 50 Gy per i siti primari non della testa e del collo.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤1.
• Funzionalità epatica adeguata:
  • Bilirubina totale ≤1,5 x limite superiore della norma (ULN) (NOTA: per i pazienti con sindrome di Gilbert, bilirubina totale ≤3 x ULN. La sindrome di Gilbert deve essere documentata in modo appropriato come storia medica passata.)
  • Transaminasi (aspartato aminotransferasi [AST] e alanina aminotransferasi [ALT]) ≤3 x ULN
  • Fosfatasi alcalina (ALP) ≤2,5 x ULN
• Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica ≤1,5 x ULN o clearance della creatinina stimata (CrCl) >30 mL/min secondo il metodo di Cockcroft e Gault.
• Adeguata funzionalità del midollo osseo:
  • Emoglobina ≥9,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 x 109/L
  • Conta piastrinica ≥75 x 109/L
• Deve essere disposto e in grado di fornire il consenso informato firmato dal paziente dello studio o da un rappresentante legalmente riconosciuto, come specificato dalle autorità sanitarie e dalle linee guida istituzionali.
• Tutte le tossicità da radioterapia devono essersi risolte al grado 1 o inferiore eccetto disgeusia, affaticamento, xerostomia, trisma, alopecia, fibrosi o edema nel campo irradiato
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite cliniche e le procedure relative allo studio
• In grado di comprendere e completare questionari relativi allo studio

Criteri di esclusione:

Un paziente che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dallo studio:

• Carcinomi a cellule squamose (SCC) che originano in siti non cutanei (p. es., labbro rosso secco [vermiglio], cavità orale, orofaringe, seno paranasale, laringe, ipofaringe, rinofaringe, ghiandole salivari, mucosa nasale, area anogenitale o metastasi linfonodali del SCC con primario sconosciuto).
• Tumore maligno concomitante diverso dal CSCC localizzato e/o anamnesi di tumore maligno diverso dal CSCC localizzato entro 3 anni dalla data di randomizzazione, ad eccezione dei tumori con rischio trascurabile di metastasi o morte, come adeguatamente trattato (BCC) della pelle, carcinoma in situ di la cervice, o carcinoma duttale in situ della mammella, o adenocarcinoma prostatico in stadio iniziale a basso rischio (T1-T2aN0M0 e punteggio di Gleason ≤6 e antigene prostatico specifico (PSA) ≤10 ng/mL) per i quali è attivo il piano di gestione sorveglianza, o adenocarcinoma prostatico con recidiva solo biochimica con tempo di raddoppio del PSA documentato >12 mesi per il quale il piano di gestione prevede sorveglianza attiva
• Pazienti con neoplasie ematologiche (p. es., leucemia linfocitica cronica [LLC]).
• Pazienti con anamnesi di CSCC metastatico a distanza (viscerale o linfonodale distante), a meno che l'intervallo libero da malattia non sia di almeno 3 anni (il coinvolgimento linfonodale regionale della malattia nel bacino linfonodale drenante che è stato resecato e irradiato prima dell'arruolamento non sarà escluso, per criterio di esclusione 2).
• Evidenza in corso o recente (entro 5 anni dalla data di randomizzazione) di malattia autoimmune significativa che ha richiesto un trattamento con trattamenti immunosoppressivi sistemici, che possono suggerire il rischio di eventi avversi immuno-correlati (irAE). Non sono esclusi: vitiligine, asma infantile che si è risolto, diabete di tipo 1, ipotiroidismo residuo che ha richiesto solo la sostituzione ormonale o psoriasi che non richiede un trattamento sistemico.
• Ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla data di randomizzazione o cinque emivite (qualunque sia più lunga), sebbene i pazienti che hanno ricevuto o siano arruolati in uno studio che prevede il trattamento con un reagente immunoPET sperimentale siano non escluso.
• Ricezione di un vaccino vivo entro 28 giorni dalla data di randomizzazione
• Ha avuto una precedente immunoterapia sistemica antitumorale per CSCC. Esempi di agenti immunomodulanti includono ma non sono limitati a bloccanti di CTLA-4, 4-1BB (CD137) o OX-40, vaccini terapeutici, inibitori anti-PD-1/PD-L1 o PI3Kδ.
• Dosi di corticosteroidi immunosoppressivi (>10 mg di prednisone al giorno o equivalente) entro 4 settimane prima della prima dose di cemiplimab/placebo. NOTA: non sono esclusi i pazienti che richiedono un breve ciclo di steroidi (ad esempio, la profilassi per le valutazioni di imaging a causa di ipersensibilità ai mezzi di contrasto). NON sono escluse le persone che assumono steroidi per la sostituzione fisiologica (es. insufficienza surrenalica).
• - Ha ricevuto un trattamento con una terapia sistemica antitumorale approvata entro 4 settimane dalla data di randomizzazione o non si è ancora ripreso (ossia, ≤ grado 1 o basale) da qualsiasi tossicità acuta ad eccezione dei cambiamenti di laboratorio come descritto nei criteri di inclusione 6, 7 e 8. NOTA: i pazienti che ricevono bifosfonati o denosumab non sono esclusi.
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o trapianto autologo di cellule staminali.
• Pazienti che hanno interrotto definitivamente le terapie immunomodulanti antitumorali a causa della tossicità correlata al farmaco.
• Encefalite, meningite o convulsioni incontrollate nell'anno precedente allo screening/arruolamento.
• Pazienti con infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la data di randomizzazione.
• Qualsiasi infezione che richieda ricovero in ospedale e/o terapia antibiotica per via endovenosa entro 2 settimane dalla data di randomizzazione.
• Tubercolosi attiva.
• Infezione incontrollata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da virus dell'epatite B o dell'epatite C (HBV o HCV); o diagnosi di immunodeficienza.

NOTE:

• Sono ammessi i pazienti con infezione da HIV nota che hanno un'infezione controllata (carica virale non rilevabile (HIV RNA PCR) e conta dei CD4 superiore a 350, spontaneamente o con un regime antivirale stabile). Per i pazienti con infezione da HIV controllata, il monitoraggio verrà eseguito secondo gli standard locali.
• I pazienti saranno testati per HBV e HCV allo screening.
• Sono ammessi i pazienti con HBV (antigene di superficie dell'epatite B positivo; HepBsAg+) che hanno un'infezione controllata (PCR sierica dell'HBV DNA al di sotto del limite di rilevamento E che ricevono una terapia antivirale per l'HBV). I pazienti con infezioni controllate devono essere sottoposti a monitoraggio periodico dell'HBV DNA. I pazienti devono rimanere in terapia antivirale per almeno 6 mesi oltre l'ultima dose del farmaco sperimentale in studio.
• Sono ammessi i pazienti che sono positivi agli anticorpi anti-HCV (HCV Ab+) che hanno un'infezione controllata (RNA dell'HCV non rilevabile mediante PCR, spontaneamente o in risposta a un precedente ciclo di terapia anti-HCV di successo).
• Storia di polmonite immuno-correlata negli ultimi 5 anni
• Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (p. es., fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa) o polmonite attiva non infettiva che ha richiesto dosi immunosoppressive di glucocorticoidi per facilitare la gestione. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo radioattivo purché la polmonite si sia risolta ≥6 mesi prima della data di randomizzazione.
• Anamnesi di reazioni allergiche documentate o reazioni di ipersensibilità acuta attribuite a trattamenti anticorpali.
• Ipersensibilità o allergia nota a uno qualsiasi degli eccipienti nel prodotto farmaceutico cemiplimab.
• Pazienti con una storia di trapianto di organi solidi (i pazienti con precedente trapianto di cornea non sono esclusi).
• Qualsiasi comorbilità medica, risultato dell'esame obiettivo o disfunzione metabolica o anomalia del laboratorio clinico che, a parere dello sperimentatore, rende il paziente non idoneo alla partecipazione a uno studio clinico a causa di elevati rischi per la sicurezza e/o potenziale per influenzare l'interpretazione di risultati dello studio.
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la partecipazione ai requisiti dello studio.
• Membro del team di studio del sito clinico o dei suoi parenti stretti
• Donne con un test di gravidanza positivo per gonadotropina corionica umana (β-gonadotropina corionica) sierica alla visita di screening/basale. Se positivo, la gravidanza deve essere esclusa mediante ecografia affinché la paziente sia idonea.
• Donne che allattano
• Donne in età fertile (WOCBP)* o uomini sessualmente attivi** i cui partner sono WOCBP, che non sono disposti a praticare una contraccezione altamente efficace prima della prima dose della terapia in studio, durante lo studio e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose .

*Le misure contraccettive altamente efficaci per le donne includono:

A. Uso stabile di contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) (orale, intravaginale, transdermica) o contraccezione ormonale a base di solo progestinico (orale, iniettabile, impiantabile) associata all'inibizione dell'ovulazione iniziata 2 o più

cicli mestruali prima dello screening

B. Dispositivo intrauterino (IUD); sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)

C. Legatura tubarica bilaterale

D. Partner vasectomizzato¥ e/o

e. Astinenza sessuale† ‡

* Le donne in età fertile sono definite come donne che hanno avuto 1 episodio di mestruazioni e non hanno ancora raggiunto la menopausa o sono diventate sterili chirurgicamente, come di seguito. Uno stato postmenopausale è definito come nessuna mestruazione per 12 mesi senza causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH non è sufficiente per determinare l'insorgenza di uno stato postmenopausale. Le definizioni di cui sopra sono conformi alle linee guida del Clinical Trial Facilitation Group (CTFG). I test di gravidanza e la contraccezione non sono richiesti per le donne con isterectomia documentata o legatura delle tube.

** I partecipanti allo studio di sesso maschile con partner WOCBP sono tenuti a utilizzare il preservativo a meno che non siano vasectomizzati¥ o pratichino l'astinenza sessuale† ‡.

† L'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come l'astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in studio.

‡ L'astinenza periodica (calendario, sintotermico, metodi post-ovulazione), l'astinenza (coitus interruptus), i soli spermicidi e il metodo dell'amenorrea da allattamento (LAM) non sono metodi contraccettivi accettabili. Preservativo femminile e preservativo maschile non devono essere usati insieme.

¥ Il partner vasectomizzato o il partecipante allo studio vasectomizzato deve aver ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico.

Trattamento/i:

Farmaco in studio: Cemiplimab 50 mg/mL fornito come liquido in fiale sterili monouso.

Dose/Via di somministrazione/Posologia: Infusione EV di 350 mg per 30 minuti (±10 minuti), Q3S.

Placebo Stessa formulazione di quella utilizzata per cemiplimab senza aggiunta del principio attivo, fornito come liquido in fiale sterili monouso.

Via di somministrazione/Posologia: Infusione EV per 30 minuti (±10 minuti), Q3S.

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Centri partecipanti

Nord Italia

AOU Città della Salute e della Scienza di Torino
Via Cherasco, 21/23 - 10126 Torino
Riferimento: Prof. Pietro Quaglino