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Diagnosi e Trattamento

BIOPSIA

I pazienti che presentano una lesione sospetta saranno sottoposti a biopsia, che dovrebbe essere, preferenzialmente, di tipo escissionale completa con margini in tessuto sano di 1-2 mm. Tali caratteristiche permettono un’analisi istopatologica adeguata oltre ad una possibile guarigione con esito cicatriziale minimo senza compromettere la possibilità di una successiva radicalizzazione se necessaria. Questo tipo di biopsia permette la corretta stadiazione locale della malattia senza interferire sulla successiva terapia locale.

La biopsia escissionale può essere inappropriata in alcune sedi (volto, palmo delle mani, pianta dei piedi, orecchio, ecc.) o per lesioni molto estese (tipo lentigo maligna). In queste situazioni, e solo in queste, potrebbe essere preferibile impiegare una tecnica di tipo incisionale o “punch biopsy”.

 

DIAGNOSI CLINICO-PATOLOGICA

I melanomi sono classificati in base ad alcune caratteristiche cliniche ed isto-patologiche:

  • Melanoma a diffusione superficiale. È il sottotipo di melanoma più frequente ed è caratterizzato da una lesione pigmentata, asimmetrica a margini irregolari spesso con aree di pigmentazione differente. Può essere notata dal paziente come area pigmentata che muta nella forma, dimensioni, spesso con zone di sanguinamento o formazione di croste alternate a regioni infiammatorie. Generalmente il cambiamento avviene da pochi mesi ad anni.
  • Melanoma nodulare. E’ il secondo sottotipo di melanoma in ordine di frequenza ed è caratterizzato da una lesione pigmentata rilevata a rapida crescita (anche di poche settimane), spesso accompagnata da ulcerazione e sanguinamento.
  • Lentigo maligna melanoma. Questa lesione pigmentata a margini irregolari di aspetto piano, si accresce generalmente nelle aree fotoesposte del volto e del collo ed ha una chiara relazione all’esposizione al sole. L’accrescimento è generalmente lento, con fase iniziale di melanoma in situ di lunga durata prima di progredire a melanoma invasivo.
  • Melanoma acrale-lentigginoso. Lesione pigmentata piuttosto rara che si presenta a livello del palmo delle mani/pianta dei piedi o nel letto ungueale.
  • Melanoma desmoplastico. Variante rara di melanoma che insorge più frequentemente a livello di sedi foto-esposte e che si manifesta come lesione pigmentata o amelanotica palpabile, di consistenza aumentata e a margini poco definiti.
  • Melanoma nevoide. Lesione pigmentata papulo-nodulare, talora verrucosa, a margini netti, che simula clinicamente e istopatologicamente, un nevo comune.

 

Il referto istopatologico di ciascun melanoma invasivo dovrebbe sempre contenere le seguenti informazioni:

  • Fase di crescita. La fase radiale è caratterizzata da proliferazione di melanociti nell’epidermide e/o nel derma papillare, senza formazione di lesione tumorale. La fase di crescita verticale è la fase tumorigenica nella quale il melanoma è caratterizzata morfologicamente dalla presenza di lesione espansiva e/o dalla presenza di figure mitotiche nella componente invasiva.
  • Spessore della lesione (di Breslow). Lo spessore secondo Breslow viene misurato in verticale, fino al punto di massima infiltrazione.
  • Ulcerazione. La presenza di ulcerazione e la sua estensione (misurata sia come diametro che come percentuale rispetto all’ampiezza del tumore) deve essere valutata al microscopio.
  • Indice mitotico. Il numero di mitosi (calcolata per mm2) va indicato anche nei melanomi considerati a basso rischio (<0,8 mm di spessore).
  • Linfociti infiltranti il tumore (TILs). La presenza di TILs sembra essere associata statisticamente ad una prognosi più favorevole, indipendentemente dal tipo di mutazione presente.
  • Regressione. E’ dibattuto se la presenza di fenomeni di regressione nei melanomi in fase di crescita radiale influenzi negativamente la prognosi. Tuttavia, la presenza di estesi fenomeni di regressione potrebbe determinare una sottostadiazione del tumore primitivo. Nel caso in cui gli estesi fenomeni di regressione siano associati ad una residua componente di melanoma intraepidermico, il referto anatomo-patologico dovrebbe indicare esplicitamente “Melanoma con estesi fenomeni di regressione e residua componente di melanoma in situ”.
  • Infiltrazione linfovascolare e microsatellitosi. L’identificazione di presenza di microsatelliti ed invasione linfovascolare sembra essere correlata con il rischio di ricaduta a livello cutaneo (metastasi in transit) che di coinvolgimento linfonodale locale.

 

DIAGNOSI MOLECOLARE

Attualmente, è assolutamente necessaria la “classificazione molecolare” di ciascun melanoma, attraverso la conoscenza di alterazioni geniche coinvolte nella patogenesi, al fine di identificare sottogruppi di pazienti che potenzialmente possano beneficiare di comuni strategie terapeutiche:

  • Mutazioni del gene BRAF. Circa il 50% dei melanomi presenta mutazioni del gene BRAF; esse sono distribuite in maniera differente nei diversi sottotipi clinici di melanoma. I melanomi insorti in aree cutanee non esposte cronicamente al sole presentano la più alta frequenza (50-55%) di mutazioni nel gene BRAF, se paragonata a quella osservata nei melanomi su cute cronicamente esposta al sole (5-10%), nei melanomi acrali (15-20%) o nei melanomi delle mucose (3-5%). I melanomi associati alla mutazione BRAF-V600E si manifestano in età più giovanile (<55 anni), in pazienti con elevato numero di nevi melanocitici ed in sedi sottoposte ad esposizione solare intermittente, quali tronco ed arti. La mutazione BRAF-V600K è invece più frequente nei melanomi insorti in età più avanzata, nei pazienti con prevalente localizzazione nella regione testa-collo ed in associazione ad esposizione solare cronica. I pazienti con melanoma avanzato (inoperabile o metastatico) mutato nel gene BRAF sono altamente responsivi al trattamento con la combinazione di inibitori di BRAF-mutato ed inibitori di MEK.
  • Mutazioni del gene Esse si osservano nel circa il 15-20% dei melanomi. Recenti evidenze hanno dimostrato l’efficacia terapeutica di inibitori di MEK in pazienti con melanoma mutato nel gene NRAS.
  • Mutazioni del gene Esse si osservano nell’1-3% dei melanomi, con maggiore frequenza nei melanomi mucosali (20%), nei melanomi acrali-lentigginosi (15%) e nei melanomi su cute cronicamente fotoesposta (3%), risultando pressocché assenti nei melanomi in aree cutanee non esposte cronicamente al sole. I pazienti con melanoma avanzato mutato nel gene cKIT sono responsivi agli inibitori di KIT

CHIRURGIA DEL MELANOMA PRIMITIVO

La chirurgia escissionale è il trattamento primario per il melanoma. La misura dei margini liberi dipende dallo spessore del melanoma. Una escissione con 1 cm di margine è raccomandata per i pazienti affetti da melanoma con spessore fino a 2.00 mm Una escissione con 2 cm di margine libero è raccomandata per melanomi con spessore superiore ai 2.0 mm.

 

CHIRURGIA DEI LINFONODI

La ricerca del linfonodo sentinella è un momento fondamentale per la stadiazione chirurgica del melanoma. Il rischio di coinvolgimento linfonodale è direttamente proporzionale allo spessore della malattia. La biopsia del linfonodo sentinella deve essere offerta a tutti i pazienti che hanno un melanoma primitivo con spessore superiore 1 mm, indipendentemente dalle altre caratteristiche istopatologiche associate oppure nei melanomi di spessore fino a 1 mm con ulcerazione o mitosi (pT1b). Nella refertazione devono essere riportati il numero di linfonodi sentinella esaminati, il numero di linfonodi positivi e la tipologia di positività (micro- o macrometastasi). La dissezione linfonodale completa, se tecnicamente fattibile, è indicata in caso di linfonodo sentinella positivo o di metastasi ai linfonodi regionali clinicamente evidenti.

 

TERAPIA ADIUVANTE

Le analisi statistiche di numerosi studi (metanalisi) dimostrano che il trattamento adiuvante con interferone può determinare un beneficio assoluto in termini di sopravvivenza di circa il 3%. In particolare, il numero di casi da trattare per evitare un decesso è pari a 35. Questi dati inducono pertanto una intensa discussione sull’uso dell’interferone adiuvante nel melanoma. Nel melanoma in Stadio I non deve essere eseguito alcun trattamento adiuvante. Nel melanoma in stadio di malattia superiore (Stadio IIA-IIC e III) può essere discusso con il paziente un trattamento con interferone a basse od alte dosi.

Sono in corso studi di terapia adiuvante con immunoterapici, farmaci a bersaglio molecolare (inibitori di BRAF-mutato e di MEK) e con vaccinoterapia.

 

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA AVANZATA: CHIRURGIA

La chirurgia del IV stadio può essere riservata come opzione terapeutica di scelta in pazienti che hanno una singola o poche metastasi a livello dei tessuti molli e/o linfonodi distanti; in questi casi è stato riportato un vantaggio in termini di sopravvivenza globale rispetto ai controlli non operati in era pre-terapie biologiche. Quando possibile va sempre valutata la presenza di mutazioni nei geni BRAF, NRAS e/o cKIT.

In caso di metastasi cutanee multiple oppure inoperabili, l’elettrochemioterapia è una opzione terapeutica. La chirurgia palliativa trova indicazione nelle lesioni emorragiche gastroenteriche o con rischio di perforazione o di occlusione, in considerazione anche delle nuove opportunità di trattamento sistemico che favoriscono l’integrazione fra le diverse strategie terapeutiche laddove i possibili benefici sopravanzino i rischi chirurgici.

 

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA AVANZATA: TERAPIA SISTEMICA

Negli ultimi anni il progressivo affermarsi di nuovi farmaci ha permesso di osservare dei vantaggi in termini di sopravvivenza, come nel caso dell’ipilimumab, dei farmaci anti-PD1 o degli inibitori di BRAF-mutato e MEK. Tuttavia, quando possibile, i pazienti con melanoma metastatico dovrebbero essere inseriti in studi clinici.

 

Immunoterapia

Negli ultimi anni l’introduzione dei farmaci inibitori dei checkpoint immunologici ha rappresentato una svolta molto importante nell’immunoterapia del melanoma.

Il primo farmaco che si è reso disponibile in clinica è stato l’ipilimumab. Quest’ultimo è un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore CTLA4, presente sui linfociti T attivati e che regola normalmente la risposta immunitaria. Il legame dell’anticorpo anti-CTLA4 alla suddetta molecola, impedisce l’innesco del segnale negativo che si traduce in un potenziamento delle difese immunitarie. L’anticorpo è somministrato per via endovenosa alla dose di 3 mg/Kg per 4 volte ogni 3 settimane. L’ipilimumab, eliminando un freno inibitore alla risposta immunitaria, che peraltro contribuisce allo stabilirsi della tolleranza immunogenica, è associato al rischio di effetti collaterali correlati all’attivazione del sistema immunitario.

Più recenemente sono stati introdotti in clinica i farmaci inibitori di PD-1 (nivolumab e pembrolizumab) che nel corso del 2016 hanno ottenuto la rimborsabilità dell’AIFA nel trattamento del melanoma avanzato (stadio IV o III non resecabile). In uno studio iniziale, il nivolumab (anticorpo anti-PD-1) ha mostrato una sopravvivenza globale a due anni pari al 55% circa dei casi trattati. Un altro anticorpo diretto contro PD-1 (pembrolizumab) ha dimostrato efficacia nel trattamento del melanoma avanzato; in uno studio iniziale, anche con questo immunoterapico è stata riportata una sopravvivenza globale a due anni pari al 55% circa dei casi trattati.

Recenti studi hanno dimostrato attività ed efficacia della combinazione di anti CTLA-4 e anti PD-1. Uno studio iniziale con la combinazione di ipilimumab e nivolumab ha evidenziato un tasso di risposte obiettive fino al 50% circa. In uno studio successivo, il trattamento con ipilimumab è stato confrontato con la combinazione nivolumab + ipilimumab e con nivolumab. Il trattamento ha dimostrato un tasso di risposte obiettive pari al 57% vs 43% vs 19% nei bracci di combinazione, nivolumab agente singolo e ipilimumab agente singolo, rispettivamente.

 

Terapie a bersaglio molecolare

L’inibizione di BRAF-mutato con vemurafenib (inibitore della mutazione V600) ha marcati effetti antitumorali nei melanomi che presentano specificamente la mutazione BRAF-V600E mentre non ha nessun effetto sui melanomi non mutati. Uno studio in pazienti portatori della mutazione BRAF-V600E ha dimostrato una riduzione relativa del 38% del rischio di morte e del 66% del rischio di progressione di malattia nei pazienti trattati con vemurafenib. Un altro farmaco inibitore di BRAF-mutato che ha dimostrato efficacia clinica è il dabrafenib. In uno studio in pazienti con melanoma avanzato e mutazione BRAF-V600, il trattamento con dabrafenib ha dimostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da malattia. Un altro farmaco, inibitore di MEK (trametinib), ha dimostrato efficacia in pazienti con mutazione di BRAF e melanoma avanzato. La combinazione di inibitore di BRAF-mutato e inibitore di MEK è stata valutata in diversi studi.

Lo studio COMBI-d (dabrafenib + trametinib vs dabrafenib + placebo) ha dimostrato che la combinazione dabrafenib + trametinib ottiene una percentuale di pazienti vivi a tre anni del 44%. Lo studio COMBI-v (dabrafenib + trametinib vs vemurafenib) ha dimostrato una sopravvivenza globale a un anno del 72%. Lo studio co-BRIM (vemurafenib + cobimetinib vs vemurafenib + placebo) ha dimostrato una sopravvivenza globale a due anni del 48% circa. Sulla scorta dei dati di questi studi, il trattamento con BRAF-mutato inibitore + MEK inibitore è superiore in termini di efficacia e attività rispetto al trattamento con BRAF-mutato inibitore agente singolo. Il trattamento di combinazione è anche associato a un minor rischio di tossicità cutanee.

Nel caso di melanomi con mutazioni del gene cKIT (all’esone 9, 11, o 13), diverse esperienze cliniche evidenziano risposte importanti con l’uso di KIT inibitori nei melanomi. Questi farmaci non sono registrati in Italia per il trattamento del melanoma.

Nella pratica clinica, la scelta del trattamento dipende dalla estensione di malattia, dalla necessità o meno di una rapida risposta obiettiva, dalla possibilità di ottenere risposte durevoli, da eventuali comorbidità, nonché dalle preferenze del paziente.

 

Chemioterapia

Il trattamento con chemioterapia trova oggi indicazione dopo trattamento con farmaci di targeted therapy (inibitori di BRAF-mutato ed inibitori di MEK) o con immunoterapia. Le opzioni di trattamento prevedono l’utilizzo di dacarbazina, temozolomide o fotemustina e solo in casi selezionati, di regimi polichemioterapici o biochemioterapici.

 

Radioterapia sulle metastasi a distanza

In pazienti con metastasi cerebrali multipli, il trattamento radiante pan-encefalico a dosi convenzionali (30 Gy in 10 frazioni o 20 Gy in 5 frazioni) è considerato una opzione terapeutica in grado di palliare i sintomi, anche se non modifica la sopravvivenza globale dei pazienti. L’aggiunta di temozolamide alla radioterapia pan-encefalica non garantisce un vantaggio in termini di sopravvivenza. Le nuove tecniche di radioterapia stereotassica/radiochirurgia, in pazienti con un numero contenuto di lesioni encefaliche (≤4), diametro ≤ 3-4 cm e con malattia extracranica stabile, possono essere considerate un’alternativa al trattamento radioterapico standard.

Recenti studi hanno dimostrato una efficacia clinica degli inibitori di BRAF-mutato nel trattamento delle metastasi encefaliche in pazienti con mutazione BRAF-V600 del melanoma.

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