Gestione del paziente con malattia secondaria cerebrale

a cura di Elena Marra e Simone Ribero

Sebbene le metastasi cerebrali da melanoma (MBM) siano la terza origine più comune delle metastasi al cervello dopo i tumori del polmone e della mammella, i melanomi mostrano il più alto livello di trofismo cerebrale di tutti i tipi di cancro. Circa il 40% - 50% dei pazienti con malattia allo stadio IV sviluppano metastasi cerebrali. (1,2) Storicamente, i pazienti con MBM presentavano prognosi infausta, con una sopravvivenza globale mediana compresa tra 7 e 9 mesi. I notevoli progressi nella terapia sistemica del melanoma hanno esteso il tasso di sopravvivenza globale ad un anno del melanoma metastatico dal 25% fino quasi all'85%. Il trattamento sistemico sotto forma di terapia mirata con BRAF e immunoterapia sta progressivamente dimostrando la sua efficacia nel trattamento delle MBM, portando a mediane di sopravvivenza globale comprese tra 14 e 23 mesi. (3,4) Pur rimanendo importanti gli approcci terapeutici locali come la radioterapia e gli interventi chirurgici, ad oggi la terapia sistemica offre una nuova prospettiva terapeutica aumentando l’efficacia delle terapie locali e riducendone gli effetti collaterali.
Oltre alla presenza del microambiente cerebrale, i melanomi possiedono numerosi meccanismi genomici intrinseci che predispongono all'instaurarsi delle metastasi cerebrali.
Le vie molecolari PI3K/AKT e MAPK sono due percorsi paralleli che regolano la sopravvivenza e la proliferazione cellulare. L'azione della via PI3K/AKT è fortemente implicata nella promozione delle MBM: molti studi hanno riportato livelli significativamente più elevati di AKT fosforilato (sinonimo di attivazione di AKT) e livelli inferiori di PTEN (un inibitore di AKT) in MBM rispetto alle metastasi extracraniche. (5,6)
Non sono ad oggi noti i meccanismi molecolari che collegano biologicamente l'attivazione del percorso BRAF/MAPK ad un aumento specifico delle MBM, sebbene sia possibile un’influenza con la via PI3K. (7). L'inibizione della via MAPK mediante impiego di inibitori di BRAF e MEK può portare allo sviluppo di resistenza mediante l'attivazione riflessa del percorso parallelo PI3K/AKT. Quindi, le cellule di melanoma che acquisiscono resistenza alla terapia con inibitori di BRAF e MEK possono essere favoriti nello sviluppare la progressione intracranica; questo spiegherebbe perché, in un recente studio clinico, la durata della risposta clinica all'inibizione di BRAF e MEK era metà di quella dei siti extracranici (8) e perché il cervello sia il principale sito di fallimento del trattamento con inibitori di BRAF. (8,9)

Terapie target
Nello studio BREAK-MB di fase II, l'inibitore di BRAF dabrafenib ha mostrato un'attività clinica e un buon profilo di sicurezza nei pazienti affetti da metastasi encefaliche da melanoma con mutazione BRAF V600E. (10) In questo studio la risposta intracranica complessiva risultava essere inferiore rispetto a quella osservata nella malattia extracranica, ma non era influenzata dal precedente trattamento locale delle metastasi cerebrali (nel 39% e nel 31% dei pazienti, rispettivamente). In entrambe le coorti, la mediana di sopravvivenza libera da progressione (PFS) era di circa 16 settimane e la sopravvivenza globale (OS) era di circa 31 settimane. I tassi di risposta sembravano inferiori in presenza di mutazione BRAF V600K rispetto alla mutazione BRAF V600E (7% e 22%, rispettivamente). Gli eventi avversi (EA) risultavano sovrapponibili a quelli riscontrati nella malattia extracranica; in particolare, gli EA intracranici erano molto rari. Un altro studio di fase II sull'inibitore di BRAF vemurafenib ha riportato tassi di risposta più bassi, ma con PFS simile, in coorti di pazienti simili. (11)
La combinazione di dabrafenib e dell'inibitore MEK trametinib ha migliorato la OS rispetto alla monoterapia dabrafenib nel melanoma avanzato senza metastasi cerebrali. (12, 13) Analogamente, questa combinazione è stata valutata in pazienti con metastasi cerebrali da melanoma con mutazione BRAF V600E nello studio COMBI-MB di fase II. (8) In questo studio l'endpoint primario era la risposta intracranica; la PFS mediana era di 5,6 mesi e la OS mediana era di 10,8 mesi. Gli eventi avversi di qualsiasi grado sono stati osservati nel 98% dei pazienti e il 48% ha riportato uno o più EA di grado 3 o 4. Complessivamente, i tassi di risposta erano inferiori a quelli osservati con lo stesso regime di trattamento in pazienti con malattia extracranica (58% vs 67%); la PFS mediana era quasi la metà (5,6 mesi rispetto a 10,1 mesi), il che suggerisce un precedente fallimento del trattamento nel cervello, come confermato da un alto tasso di progressione intracranica in più dei due terzi dei pazienti che hanno sperimentato la progressione della malattia.

Immunoterapia
Uno studio di fase II è stato condotto per valutare l’efficacia dell’ipilimumab in pazienti con MBM, essendo già nota la sua efficacia nel melanoma avanzato. (14, 15, 16). In questo studio gli eventi avversi di grado 3 più frequenti sono stati diarrea, febbre, deidratazione, iperglicemia e aumento degli indici di citolisi epatica (aspartato aminotransferasi). Questo studio ha confermato la sicurezza e l'efficacia intracranica di ipilimumab e ha evidenziato la necessità che i pazienti non siano trattati con corticosteroidi al momento dell'inizio della terapia con questo farmaco.
L’associazione di ipilimumab e fotemustine è stata valutata nello studio NIBIT-M1 di fase II. Tra gli 86 pazienti inclusi nello studio, 20 pazienti presentavano MBM; Il 40% dei pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche al basale ha raggiunto una risposta obiettiva immuno-correlata. Con un follow-up medio di circa 40 mesi, la OS mediana e i tassi di sopravvivenza a 3 anni erano 12,9 mesi e 28,5%, rispettivamente, per l'intera popolazione dello studio e 12,7 mesi e 27,8%, rispettivamente, per pazienti con metastasi cerebrali . (17) Complessivamente, l'87% dell'intera popolazione dello studio presentava eventi avversi e nello specifico il 55% presentava AE di grado 3 o 4 tra cui la più frequente era la mielosoppressione.
Lo studio di follow-up di fase III NIBIT-M2 è stato avviato per valutare fotemustine rispetto alla combinazione di fotemustine e ipilimumab rispetto alla combinazione di ipilimumab e nivolumab in pazienti con MBM asintomatico non trattato (NCT02460068). I risultati di questo studio non sono ad oggi disponibili.
L'efficacia di pembrolizumab è stata valutata in un piccolo studio di fase II, in cui sono stati inclusi pazienti con melanoma o carcinoma polmonare non a piccole cellule e metastasi cerebrali non trattate. (18) Tra i 18 pazienti con melanoma trattati con pembrolizumab, il 22% ha ottenuto risposte intracraniche durature. Il profilo di sicurezza di pembrolizumab è risultato essere accettabile e gli eventi avversi erano principalmente di grado 1 o 2.
L'efficacia di ipilimumab in combinazione con nivolumab versus nivolumab in monoterapia nelle metastasi encefaliche da melanoma è stata valutata nello studio randomizzato di fase II ABC. (19) Tra i 76 pazienti arruolati nello studio, 60 pazienti erano asintomatici e non avevano ricevuto precedente trattamento locale di metastasi cerebrali: 35 hanno ricevuto la combinazione di nivolumab e ipilimumab (coorte A) e 25 hanno ricevuto nivolumab in monoterapia (coorte B). Sedici pazienti progrediti alla terapia locale o che erano neurologicamente sintomatici e/o con malattia leptomeningea hanno ricevuto Nivolumab in monoterapia (coorte C). Le risposte intracraniche sono state raggiunte nel 44%, nel 20% e nel 6% dei pazienti nelle coorti A, B e C rispettivamente. Le percentuali di OS a 6 mesi erano del 76%, del 59% e del 44% nelle coorti A, B e C. Il tasso di risposta intracranica nella coorte A era del 53% per i pazienti naive al trattamento, ma era del 16% in pazienti precedentemente trattati con inibitori di BRAF. Le percentuali di AE di grado 3-4 nelle coorti A, B e C erano del 68%, 40% e 56%, rispettivamente.
La sicurezza e l'efficacia della combinazione di nivolumab e ipilimumab sono state valutate in una popolazione più ampia di pazienti nello studio CheckMate 204 di fase II. (20) In questo caso, 75 pazienti con MBM asintomatiche hanno ricevuto la combinazione. Con un follow-up medio di 6,3 mesi, il tasso di risposta obiettiva intracranica era del 56%. Complessivamente, il 19% dei pazienti ha avuto una risposta completa, il 37% ha avuto una risposta parziale e l'8% ha avuto una malattia stabile per più di 6 mesi. La risposta mediana alla risposta intracranica è stata di 2,8 mesi. Con un follow-up medio di 9,2 mesi, il tasso di risposta intracranica era del 55% e questo includeva un tasso di risposta completo del 21%. La PFS mediana non è stata raggiunta. La PFS a 6 mesi era superiore al 60%. Gli eventi avversi di qualsiasi grado si sono verificati nel 96% dei pazienti e gli EA di grado 3 o 4 si sono verificati nel 52% dei pazienti. Non sono stati osservati eventi avversi del sistema nervoso centrale non riscontrati in precedenza. La cefalea era l'AE più frequente (nel 25%) e ha raggiunto il grado 3 o 4 in solo il 4% dei pazienti. In sommario, è stato confermato in modo indipendente che la combinazione di ipilimumab con nivolumab è sicura ed induce un alto tasso di risposte intracraniche durevoli in pazienti con MBM asintomatico.

Nuove combinazioni
Nuove combinazioni sono state esplorate per aumentare l'efficacia intracranica dei trattamenti sistemici riducendo allo stesso tempo gli AE. L'efficacia e la sicurezza di pembrolizumab in combinazione con bevacizumab sono in corso di valutazione in uno studio di fase II in pazienti con metastasi cerebrali non trattate da melanoma (NCT02681549). Allo stesso modo, l'efficacia di atezolizumab combinato con bevacizumab è in corso di valutazione in pazienti con MBM non pretrattati (studio BEAT-MBM, NCT03175432); questo studio include una coorte di pazienti che sono sintomatici o che necessitino di corticosteroidi. Inoltre, l'efficacia intracranica di BMS-986205, un inibitore IDO, in combinazione con nivolumab è in corso di valutazione in uno studio multifase di fase II in pazienti con metastasi cerebrali non trattate da melanoma. Altre terapie target per il melanoma avanzato BRAF V600-mutato sono in fase di studio e potrebbe essere un approccio terapeutico potente se combinate con nivolumab nelle metastasi cerebrali (NCT02910700).

Reference:
1. Paetl JK, et al Metastatic pattern of malignant melanoma:a study of 216 autopsy cases. Am J Surg. 1978;135:807 – 810
2. Davies MA, et al. Prognostic factors for survival in melanoma patients with brain metastases. Cancer 2011;117: 1687 -1696
3. Frinton E, et al Metastatic melanoma: prognostic factors and survival in patients with brain metastases. J neurooncol. 2017;135:507 -512
4. Sloot S, et al. Improved survival of patients with melanoma brain metastases in the era oftargeted BRAF and immune checkoint therapies. Cancer 2018;124:297-305
5. Davies MA, et al. Integrated molecular and clinical analysis of AKT activation in metastatic melanoma. Clin Cancer Res. 2009;15:7538-7546.
6. Niessner H, et al. Targeting hyperactivation of the AKT survival pathway to overcome therapy resistance of melanoma brain metastases. Cancer Med. 2013;2:76-85.
7. Corcoran RB, et al. TORC1 suppression predicts responsiveness to RAF and MEK inhibition in BRAF-mutant melanoma. Sci Transl Med. 2013;5:196ra98
8. Davies MA, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multi centre, multi cohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18:863-873.
9. Puzanov I, et al. Long-term outcome in BRAF(V600E) melanoma patients treated with vemurafenib: patierns of disease progression and clinical management of limited progression. Eur J Cancer. 2015;51:1435-1443
10. Long GV, et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13:1087-1095.
11. McArthur GA, et al. Vemurafenib in metastatic melanoma patients with brain metastases: an open-label, single-arm, phase 2, multicentre study. Ann Oncol. 2017;28:634-641.
12. Long GV, et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015;386:444-451.
13. Robert C, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015;372:30-39.
14. Margolin K, et al. Ipilimumab in patients with melanoma and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13:459-465.
15. Hodi FS, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363:711-723.
16. Wolchok JD, et al. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. Lancet Oncol. 2010;11:155-164.
17. Di Giacomo AM, et al. Three-year followup of advanced melanoma patients who received ipilimumab plus fotemustine in the Italian Network for Tumor Biotherapy (NIBIT)-M1 phase II study. Ann Oncol. 2015;26:798-803.
18. Goldberg SB, et al. Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17:976-983.
19. Long GV, et al. A randomized phase II study of nivolumab or nivolumab combined with ipilimumab in patients (pts) with melanoma brain metastases (mets): the anti-PD-1 brain collaboration (ABC). J Clin Oncol. 2017;35 (suppl; abstr 9508).
20. Tawbi HAH, et al. Efficacy and safety of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) in patients with melanoma metastatic to the brain: results of the phase II study CheckMate

 

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