Gestione del paziente con malattia oligometastatica

a cura di Stefania Stucci e Laura Orgiano

Con il termine “oligometastasi” [1] si può intendere un basso numero di siti secondari di malattia, un basso numero di lesioni metastatiche all’interno di uno stesso organo ovvero, più genericamente, un basso carico tumorale; in tutti i casi, la finalità del trattamento della malattia oligometastatica è curativa (a differenza della fase metastatica, la cui terapia ha prevalentemente intento palliativo). Inoltre, l’introduzione dei trattamenti innovativi di terapie a bersaglio molecolare (target therapy) e immunoterapia ha permesso di elaborare il concetto di “oligoprogressione”, cioè di avanzamento della neoplasia solo in alcune sedi, con stabilità della malattia nella sua globalità. In tale caso, l’integrazione con trattamenti loco-regionali alla terapia sistemica consente un guadagno in termini di intervallo libero da malattia e sopravvivenza mediana. Una corretta valutazione multidisciplinare che tenga conto del rischio e beneficio per il singolo caso, potrà indicare la migliore strategia terapeutica associando i diversi trattamenti disponibili, quali terapia sistemica, chirurgia, radioterapia, elettro-chemioterapia, perfusione loco-regionale, eccetera. 
Il trattamento chirurgico palliativo trova particolare indicazione allorquando lesioni sanguinanti intestinali (relativamente frequenti) o in altre sedi, interferiscano con le condizioni generali del paziente o con il proseguimento dei trattamenti sistemici. Nell’ambito del melanoma, numerosi studi retrospettivi hanno dimostrato l’efficacia del trattamento chirurgico con una sopravvivenza a 5 anni variabile dal 15% al 69%. Sulla base delle evidenze disponibili la selezione dei pazienti candidabili a intervento chirurgico di salvataggio deve tener conto: 
  • dell’intervallo libero di malattia: i pazienti con recidiva oltre i 36 mesi dalla diagnosi hanno una sopravvivenza migliore ai casi con ripresa di malattia più precoce [2];
  • del numero di noduli metastatici: vi sono dati di sopravvivenza a 5 anni nei casi con meno di 3 lesioni rispetto ai pazienti con più di 4 localizzazioni superiore al 40% ed inferiore al 15% rispettivamente [3];
  • della sede della recidiva: le localizzazioni polmonari e/o sottocutanee a distanza, così come inquadrato anche dalla classificazione AJCC, hanno una sopravvivenza migliore se trattate chirurgicamente rispetto alle altre localizzazioni viscerali [4];
  • del tempo di raddoppiamento tumorale (quando misurabile): se una lesione raddoppia il proprio diametro in un tempo superiore ai 40 giorni, l’escissione chirurgica permette una sopravvivenza migliore rispetto ai casi con un tempo di raddoppiamento inferiore. 
Sulla base dei dati disponibili, la scelta opzionabile nella malattia oligometastatica è la radioterapia stereotassica (SRS), in particolare nei pazienti con 1-3 metastasi cerebrali con dimensioni ≤ 3 cm. Tuttavia, non vi sono studi randomizzati che confrontino la SRS con l’immunoterapia o i nuovi trattamenti disponibili per il melanoma. Studi prospettici sono necessari al fine di valutare dosaggi, tempistica ed eventuali combinazioni con il trattamento radiante in questo specifico sottogruppo di pazienti. Alcuni studi hanno valutato retrospettivamente la sopravvivenza globale e il controllo di malattia di una coorte di pazienti consecutivi affetti da melanoma e metastasi cerebrali, candidati a trattamento con SRS e terapia sistemica eseguita entro 6 settimane dal trattamento SRS. La sopravvivenza mediana calcolata dall’inizio della SRS era 7.5 mesi con Ipilimumab, 20.4 mesi con anti PD-1, il tempo mediano di controllo di malattia cerebrale era 7.5 mesi con Ipilimumab e 12.7 mesi con anti-PD1. Nel complesso l’integrazione di radioterapia (stereotassica) e immunoterapia (preferibilmente, anti-PD-1) nei pazienti oligometastatici, asintomatici dal punto di vista neurologici, sembra portare a un migliore controllo di malattia encefalica a fronte di un profilo di tollerabilità accettabile.
Ulteriore opzione terapeutica valida per la malattia oligometastatica è la elettrochemioterapia (ECT), trattamento combinato tra chemioterapia a basse dosi ed elettroporazione, che crea un effetto sinergico che determina un aumento della citotossicità dei farmaci chemioterapici. L'ECT è stata utilizzata per la prima volta nel trattamento delle neoplasie del distretto cervico-facciale, mentre oggi trova ampio utilizzo anche come trattamento locale delle metastasi cutanee e sottocutanee di una varietà di tumori, compreso il melanoma. Inizialmente il trattamento veniva impiegato solo su localizzazioni cutanee di diametro inferiore a 3 cm [6,7] ma ben presto, visti i brillanti risultati ottenuti, gli studi si sono orientati sull’ impiego del trattamento anche nelle lesioni più grandi come, ad esempio, le recidive cutanee della parete toracica da carcinoma mammario [8]
Il principio su cui si basa l'elettro-chemioterapia è la permeabilizzazione delle membrane cellulari del tessuto sottoposto ad impulsi elettrici, al fine di consentire un aumento dell'assorbimento cellulare di chemioterapici idrofilici che vengono internalizzati attraverso la membrana cellulare. Tra i farmaci che sfruttano il principio dell’elettroporazione quelli maggiormente utilizzati, generalmente per via endovenosa, sono la bleomicina ed il cisplatino [9-11], in grado di aumentare notevolmente l’azione citotossica della procedura nell'area in cui è stato applicato il campo elettrico. I pazienti candidati al trattamento, dovrebbero essere individuati dopo attenta valutazione collegiale multidisciplinare, al fine di valutare la migliore opzione terapeutica anche in termini di estensione della malattia e risultati attesi dall'elettro-chemioterapia. Infatti, le caratteristiche clinico-patologiche dei pazienti trattati variano dalle poche e piccole localizzazioni in un unico sito di malattia, alle metastasi sottocutanee disseminate in svariati e talvolta distanti distretti corporei.
Le principali indicazioni al trattamento includono metastasi cutanee di qualsiasi istologia, che siano sintomatiche per sanguinamento, ulcerazione o dolore. Sono suscettibili di trattamento i tumori cutanei primitivi o recidivanti in cui altre modalità di trattamento (chirurgia, radioterapia e terapie sistemiche) sono fallite o non sono ulteriormente praticabili. Ancora, possono essere trattati i pazienti sottoposti a terapia sistemica con risposta parziale, ma in cui le metastasi cutanee progrediscono o non rispondono in modo isolato.
In caso di risposta completa al trattamento, che avviene molto frequentemente nei casi con poche localizzazioni concentrate in un unico distretto corporeo, il paziente viene avviato a follow-up e, in genere, prosegue la terapia sistemica in corso. Il follow-up viene in genere pianificato individualmente in base alle caratteristiche cliniche del paziente ed ai parametri di estensione della malattia (generalmente misurata dimensionalmente e con materiale fotografico prima e dopo ogni singola procedura).
I pazienti possono essere trattati più volte in caso di risposta incompleta alla prima sessione, o se la recidiva appare all'interno o all'esterno dell'area trattata. Si suggerisce di interrompere il trattamento solo in caso di tossicità polmonare da bleomicina (capacità di diffusione polmonare < 25% rispetto alla valutazione basale).  Non ci sono dati certi sul migliore intervallo terapeutico tra le singole somministrazioni, ma si consigliano almeno quattro settimane di pausa quando si usa la bleomicina per via endovenosa. L'effetto terapeutico massimo è visibile in genere dopo 6-8 settimane. 
Normalmente impiegata come terapia singola, sono sempre più numerose, tuttavia, le evidenze che indicano che l'ECT in combinazione con l'immunoterapia possa portare a un aumento della risposta sistemica alla malattia. 
 
Note bibliografiche
 
[1] Weichselbaum, R. R. & Hellman, S. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2011; 8, 378–382. 
[2] Essner R, Lee JH, Wanek LA, et al. Contemporary surgical treatment of advanced-stage melanoma. Arch Surg. 2004; 139(9):961-6)
[3] Hoshimoto S, Faries MB, Morton DL, et al. Assessment of prognostic circulating tumor cells in a phase III trial of adjuvant immunotherapy after complete resection of stage IV melanoma. Ann Surg. 2012; 255(2):357-62)
[4] Francken AB, Accortt NA, Shaw HM, et al. Prognosis and determinants of outcome following locoregional or distant recurrence in patients with cutaneous melanoma. Ann Surg Oncol. 2008; 15(5):1476-84
[5] Choong ES, Lo S, Drummond M, et al. Survival of patients with melanoma brain metastasis treated with stereotactic radiosurgery and active systemic drug therapies. Eur J Cancer. 2017; 75: 169-178
[6] Marty M, Sersa G, Garbay JR, et al. Elettrochemioterapia: un trattamento facile, altamente efficace e sicuro delle metastasi cutanee e sottocutanee: risultati dello studio ESOPE (European Standard Operating Procedure of Electrochemotherapy). Supplementi Ejc. 2006; 4: 3-13.
[7] Mir LM, Gehl J, Sersa G, et al. Procedure operative standard dell'elettrochemioterapia: istruzioni per l'uso di bleomicina o cisplatino somministrati a livello sistemico o locale e impulsi elettrici erogati dal CliniporatorTM mediante elettrodi invasivi o non invasivi. Eur J Cancer Suppl. 2006; 4: 14-25.
[8] Matthiessen LW, Johannesen HH, Hendel HW, et al. Elettrochemioterapia per una grande recidiva cutanea del carcinoma mammario: una sperimentazione clinica di fase II. Acta Oncol. 2012; 51: 713-721.
[9] Matthiessen LW, Chalmers RL, Sainsbury DC, et al. Management of cutaneous metastases using electrochemotherapy. ActaOncol. 2011;50:621–629.
[10] Matthiessen LW, Johannesen HH, Hendel HW, et al. Electrochemotherapy for large cutaneous recurrence of breast cancer: a phase II clinical trial. Acta Oncol. 2012; 51:713–721
[11] Bertino G, Sersa G, De Terlizzi F, et al. European research on electrochemotherapy in head and neck cancer (EURECA) project: results of the treatment of skin cancer.
 

Con il contributo incondizionato di 

BMS

 

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