A cura di Francesco de Rosa e Riccardo Marconcini

Il gene BRAF è un importante regolatore della proliferazione cellulare nell’uomo. Per questo motivo si è ipotizzato che una sua alterazione potesse essere coinvolta nello sviluppo di tumori ed è stato scoperto, all’inizio degli anni Duemila, che è mutato nel 40-50% dei melanomi, causandone la crescita incontrollata. Esperimenti successivi hanno quindi dimostrato che l’inibizione della sua funzione determina un blocco nella proliferazione delle cellule di melanoma, aprendo così la strada a un trattamento con farmaci mirati.

Il primo ad essere sperimentato sull’uomo è stato vemurafenib, che si caratterizza per agire in modo selettivo sulla forma mutata di BRAF: in questo modo le cellule sane, che non presentano la mutazione, subiscono l’effetto del farmaco solo in minima parte e gli effetti collaterali del trattamento sono ridotti. Vemurafenib, somministrato per via orale, consente di ottenere una significativa regressione delle masse tumorali in circa la metà dei pazienti con melanoma metastatico BRAF mutato e la stabilizzazione della malattia in un ulteriore gruppo: questi risultati erano nettamente superiori rispetto alla chemioterapia con dacarbazina, che rappresentava allora il trattamento standard per questi pazienti. Gli effetti collaterali del trattamento erano generalmente modesti e rappresentati principalmente da aumentata sensibilità alla luce solare, disturbi gastrointestinali, dolori articolari, eruzioni cutanee e soprattutto insorgenza di secondi tumori a livello della pelle che dovevano essere asportati chirurgicamente.

L’effetto del farmaco sul tumore era piuttosto rapido, ma la malattia tendeva a diventare resistente all’azione del farmaco altrettanto rapidamente e solo la metà dei pazienti manteneva il risultato ottenuto oltre sei mesi. Sono quindi stati condotti ulteriori studi che hanno consentito di identificare MEK, la cui funzione è di trasmettere il segnale proliferativo proveniente da BRAF, come potenziale bersaglio terapeutico. Gli studi sull’uomo hanno confermato la validità di questo approccio e la combinazione di vemurafenib con l’inibitore di MEK cobimetinib si è dimostrata più efficace del solo vemurafenib: più pazienti ottengono una regressione delle lesioni ed il risultato ottenuto viene mantenuto più a lungo. La combinazione, inoltre, è associata a un rischio di tumori della cute molto ridotto rispetto al solo vemurafenib: questo compensa ampiamente gli effetti collaterali osservati in seguito all’aggiunta di cobimetinib, principalmente calo della contrattilità cardiaca e distacco sieroso di retina. Si tratta di eventi in ogni caso infrequenti e reversibili con la sospensione del farmaco.

Parallelamente a vemurafenib è stato sviluppato anche dabrafenib, farmaco analogo per efficacia ma caratterizzato da un diverso profilo di effetti collaterali. Infatti non determinare sensibilità eccessiva alla luce solare, ma è associato a comparsa di picchi febbrili, generalmente gestibili con paracetamolo e una breve interruzione del trattamento. Anche in questo caso la sua combinazione con l’inibitore di MEK trametinib è risultata più efficace sia del solo dabrafenib, sia del solo vemurafenib: a questo proposito una recente analisi ha documentato come un sottogruppo di pazienti trattato con questi farmaci mantenga la risposta al trattamento per oltre cinque anni. L’aggiunta di trametinib, analogamente a cobimetinib nel caso di vemurafenib, riduce di molto la comparsa di secondi tumori della cute a fronte di una bassa incidenza di eventi avversi a livello di cuore ed occhio.

La più recente delle combinazioni di inibitori di BRAF e MEK è rappresentata da encorafenib e binimetnib. Il primo in particolare si differenzia dai suoi analoghi in quanto presenta, come caratteristica peculiare, un forte legame con BRAF mutato che, una volta instauratosi, persiste oltre le 24 ore: per questo motivo si presta ad essere assunto in un’unica somministrazione giornaliera. Lo studio Columbus, che ha confrontato quest’ultima con il solo encorafenib e il solo vemurafenib, ha mostrato i risultati migliori di tutti quelli condotti fino ad ora con farmaci di questa categoria: in particolare, la sopravvivenza mediana è stata di quasi tre anni, contro i circa due anni osservati con le altre combinazioni. Questo non deve portare tuttavia a concludere che la combinazione di encorafenib e binimetinib sia migliore delle altre: le caratteristiche dei pazienti inclusi nello studio erano infatti più favorevoli rispetto a quelli precedenti con vemurafenib e cobimetinib o dabrafenib e trametinib, e più pazienti hanno potuto beneficiare di terapie altamente efficaci come gli anticorpi anti PD-1 nel momento in cui la malattia è diventata resistente al trattamento. Gli effetti collaterali sono stati simili a quelli osservati con le altre due combinazioni: l’incidenza di febbre e fotosensibilità è stata tuttavia bassa, a fronte di un tasso lievemente superiore di eventi avversi a carico dell’apparato gastrointestinale (compreso fegato) e dell’occhio.

In conclusione, le combinazioni di inibitori di BRAF e MEK (vemurafenib e cobimetinib, dabrafenib e trametinib, encorafenib e binimetinib) rappresentano oggi la terapia di riferimento per il melanoma metastatico BRAF mutato. In assenza di chiari segnali di superiorità di una rispetto alle altre, la scelta terapeutica è basata sulle caratteristiche peculiari di ciascuna: in particolare, modalità e tempi di somministrazione, numero di compresse da assumere, modalità di conservazione delle compresse (trametinib va conservato in frigorifero), e profilo di effetti collaterali caratteristici. Risulta quindi essenziale la discussione e condivisione della scelta con ogni paziente in modo da massimizzare l’aderenza terapeutica e i risultati clinici.

Tra gli aspetti ancora non compiutamente chiariti relativi all’impiego clinico di questi farmaci quelli più rilevanti sono rappresentati dalla gestione dei pazienti con progressione limitata, dalla reversibilità o meno delle resistenze, e dalla definizione della strategia terapeutica ottimale tenuto conto dell’alta efficacia degli anticorpi anti PD-1 anche in questa popolazione. Il primo problema è nato dall’osservazione che, in un sottogruppo di pazienti, la resistenza a questi farmaci non si presenta come un fenomeno generalizzato (ossia come una crescita diffusa di nuove lesioni o l’incremento di quelle note), ma come progressione di una o poche metastasi. In questo caso, sin dai primi studi con vemurafenib era emerso che la prosecuzione del trattamento associata ad una terapia locale sulla (o sulle) lesioni in progressione poteva rappresentare una strategia vantaggiosa per il paziente. Per quanto questo atteggiamento terapeutico sia spesso utilizzato, non è noto se effettivamente sia migliore rispetto al cambio di strategia terapeutica, cioè al passaggio ad un anticorpo anti PD-1. Per rispondere a questo quesito è stato disegnato lo studio BeyPro2, sponsorizzato da IMI e in corso presso molti centri italiani.

Lo studio dei meccanismi di resistenza a questi farmaci ha mostrato che, in alcuni casi, si tratta di fenomeni potenzialmente reversibili. Questo dato è stato confermato da alcuni studi prospettici e retrospettivi che hanno documentato l’osservazione di risposte in pazienti che, divenuti resistenti ad una combinazione di inibitori di BRAF e MEK, hanno ripreso il trattamento dopo un intervallo variabile in cui avevano effettuato altre terapie. Si tratta comunque di casistiche piccole su pazienti altamente selezionati: pertanto, in assenza di dati che dimostrino un chiaro beneficio in termini di sopravvivenza, questa strategia può essere considerata solo in assenza di alternative terapeutiche e in casi particolari, tenuto anche conto che non è rimborsata dal Servizio Sanitario Nazionale.

La disponibilità dell’immunoterapia con anticorpi anti PD-1, altamente efficace anche nei pazienti con melanoma metastatico BRAF mutato, pone infine la problematica di stabilire la migliore sequenza terapeutica. Sono in corso due studi randomizzati in Europa e Stati Uniti che, nei prossimi anni, potrebbero contribuire a rispondere a questo quesito, pur con la limitazione di impiegare la combinazione di ipilimumab e nivolumab attualmente non rimborsata dal Servizio Sanitario Nazionale. Particolarmente interessante sarà lo studio europeo Secombit, che confronterà alle due sequenze una terza strategia mirata a sfruttare la rapidità di risposta della terapia con inibitori di BRAF e MEK e i buoni risultati a lungo termine dell’immunoterapia: due mesi di encorafenib e binimetinib seguiti da ipilimumab e nivolumab fino a progressione di malattia, in seguito a cui viene ripreso il primo trattamento. Con lo stesso scopo sono in corso altri studi che stanno valutando la tripla combinazione di inibitori di BRAF, MEK e anticorpi anti PD-1 (o PD-L1 nel caso di vemurafenib e cobimetinib) e di cui sono attesi i primi risultati nel corso dei prossimi mesi.

Data l’elevata efficacia dimostrata dalla combinazione di farmaci BRAF e MEK inibitori nel setting metastatico, ci si è chiesti se l’impiego di tali farmaci potesse essere esteso a scopo adiuvante nel paziente radicalmente operato, cioè se potesse essere somministrato per un periodo limitato di tempo in pazienti con melanoma ad elevato rischio di recidiva a cui il melanoma era stato radicalmente asportato con lo scopo di ridurre il rischio di recidiva di malattia.

A questo scopo è stato disegnato lo studio COMBI-AD, uno studio multicentrico internazionale che arruolava pazienti con melanoma in stadio III ovvero pazienti il cui melanoma aveva già sviluppato localizzazioni di malattia nei linfonodi di drenaggio locoregionale e che erano stati sottoposti ad asportazione radicale sia del melanoma primitivo che dei linfonodi stessi, in assenza di evidenza di metastasi. Si specifica che in questo studio non venivano inclusi pazienti con coinvolgimento di un singolo linfonodo locoregionale nel caso la localizzazione di melanoma fosse inferiore al millimetro di diametro.

In questo studio i pazienti venivano suddivisi casualmente in due gruppi: un gruppo di osservazione che riceveva un placebo ed un gruppo sperimentale, a cui veniva somministrata la combinazione di Dabrafenib e Trametinib per 1 anno di trattamento. I recenti aggiornamenti dello studio hanno dimostrato che nel gruppo sperimentale rispetto al gruppo di osservazione viene ridotto il rischio di sviluppare recidive in maniera statisticamente significativa. Ad un aggiornamento recente, nel quale si è avuta una osservazione dei pazienti per un followup più prolungato si conferma un diminuito rischio di sviluppo di recidive di melanoma grazie all’utilizzo di Dabrafenib e Trametinib per 1 anno di trattamento. Le tossicità riportate ricordano il profilo di eventi avversi riscontrati nel setting metastatico, con una particolare presenza di febbre come evento avverso maggiormente incidente; la gestione della febbre peraltro, come nel setting metastatico, richiede semplicemente la momentanea sospensione dei farmaci e l’assunzione di antipiretici come paracetamolo.

Lo studio COMBI AD ha quindi sancito la validità dell’utilizzo di Dabrafenib e Trametinib per 1 anno in pazienti con diagnosi di melanoma in stadio III (cioè con presenza di localizzazioni di melanoma ai linfonodi loco regionali), al fine di ridurre il rischio di sviluppare recidive.

A completamento, si segnala che anche la monoterapia con Vemurafenib era stata indagata nel setting adiuvante per pazienti in stadio IIIC e IIC-IIA-IIIB(stadi definiti secondo la vecchia classificazione AjCC), all’interno dello studio BRIM-8: lo studio però è risultato formalmente negativo in quanto nel gruppo in stadio IIIC non sono stati raggiunti gli obiettivi primari dello studio, ovvero non si è verificata una superiorità statisticamente significativa del trattamento con il singolo Vemurafenib rispetto al’utilizzo di placebo in termini di riduzione del rischio di recidiva.

Un attuale fronte di ricerca consiste nell’impiegare le combinazioni di BRAF e MEK inibitori nel setting neoadiuvante o perioperatorio: in presenza di malattia clinicamente evidente a livello dei linfonodi loco regionali (palpabile o macroscopicamente evidente agli esami strumentali) viene indagato il ruolo della somministrazione della combinazione di BRAF E MEK inibitori intrapresa prima del trattamento chirurgico dei linfonodi interessati ed eventualmente proseguendola per un periodo ulteriore dopo tale chirurgia. Questa strategia è da considerarsi attualmente esclusivamente sperimentale, ed attuabile solo all’interno di protocolli clinici dedicati. I pochi dati a disposizione suggeriscono che questa strategia possa risultare efficace per i pazienti che si presentano con tali caratteristiche, ma ulteriori sviluppi in ambito di ricerca sono necessari per stabilire il ruolo dei BRAF e MEK inibitori in tale setting.

 Con il contributo incondizionato di

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