STUDI ATTIVI

1- Piattaforma di tele-consulenza genetica IMI

Paola Ghiorzo e William Bruno

Il servizio di teleconsulenza rimane attivo sul siti IMI http://www.melanomaimi.it.

Il progetto prevede che la richiesta di TG parta da un medico di presidio ospedaliero registrato come centro IMI (almeno un socio IMI attivo), compilando il modulo apposito presente sul sito http://www.melanomaimi.it. Completata la richiesta online, il medico riceve via e-mail conferma della registrazione e le istruzioni per il prosieguo tra cui necessario l’invio del consenso alla TG firmato dal paziente.

Criteri di inclusione:

• soggetti affetti da melanoma con familiarità (almeno due soggetti affetti nello stesso   ramo della famiglia) o con melanoma multiplo entro i 60 anni;
• soggetti affetti da melanoma con storia personale o familiare positiva per : adenocarcinoma pancreatico, melanoma uveale, mesotelioma pleurico o peritoneale, neoplasie renali, melanocitoma con inattivazione di BAP1 per un totale di almeno due diagnosi oncologiche;
• soggetti con diagnosi di singolo melanoma <20 anni.

Criteri di esclusione:

Soggetti con diagnosi di singolo melanoma (sporadici) > 20 anni in assenza di storia familiare sia per melanoma sia per possibili altre neoplasie associate in condizioni sindromiche.

L’attività di teleconsulenza genetica IMI è in continua crescita in linea con gli obiettivi del progetto:

• ampliamento della platea di soggetti inseribili nel percorso di consulenza genetica e di analisi molecolare con pannelli in NGS
• appoggio a centri di riferimento nazionale
• diminuzione della mobilità
• mantenimento del rapporto con il clinico di riferimento
• inclusione di pazienti afferenti da centri che non possono eseguire consulenza e test

Ad oggi sono state ricevute 771 richieste, 556 campioni pervenuti, 544 consulenze post test completate con una percentuale di nuclei familiari positivi del 7,72% e del 9% dei casi.

• negli ultimi 21 mesi 10 nuovi clinici hanno richiesto TG con un incremento del 37,5%
• nel 2022-2023 più del doppio di richieste di TG rispetto al 2019-2020
• nel 2023 da 7 TG pretest/mese del 2019 -2020 si è passati a 18 TG pretest/mese

Da questo progetto si sono sviluppati e sono in corso nuovi progetti relativi all’identificazione di nuovi casi ereditari e alla determinazione dell’efficacia della teleconsulenza e del valore prognostico delle varianti di predisposizione riscontrate (a seguire).

2- Survival and response to therapy in carriers of pathogenic and likely pathogenic in non-CDKN2A genes

Bruna Samia Dalmasso, Paola Ghiorzo

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Arruolamento: In corso                                         deadline: chiusura dicembre 2024

Background and rationale: Secondo studi recenti, varianti patogenetiche germinali in CDKN2A hanno effetti negativi sulla sopravvivenza nei pazienti con melanoma, ma questi effetti possono essere efficacemente controbilanciati da una sorveglianza dermatologica specifica. Per quanto riguarda le terapie attualmente usate, i melanomi dei pazienti portatori di tali vatianti sembrano rispondere meglio all’immunoterapia, mentre sembra esserci una non inferiorità nella risposta alle terapie target.

Non è ad oggi noto se geni di rischio diversi da CDKN2A abbiano un ruolo prognostico e/o predittivo di risposta alla terapia. Tuttavia, varianti patogenetiche o probabilmente patogenetiche (P/LP) in alcuni di questi geni, come BAP1 e ATM sono state associate alla sopravvivenza di altri tumori da esse causati. Inoltre, a livello somatico, è stata osservata una correlazione tra l’espressione di diversi geni di rischio per il melanoma, tra cui BAP1 e POT1, con sopravvivenza e/o risposta alla terapia.

Obiettivo principale: Valutare se lo status germinale di geni di suscettibilità al melanoma diversi da CDKN2A abbia un effetto sulla sopravvivenza.

Obiettivo secondario: Valutare se vi è un’associazione tra status germinale di geni di suscettibilità al melanoma diversi da CDKN2A e la risposta alla terapia.

Criteri di inclusione/esclusione:       

• Gruppo “carriers”: individui con diagnosi di melanoma, e variante germinale P/LP in geni noti di suscettibilità al melanoma (BAP1, POT1, ACD, TERF2IP, MITF), o in geni di nuova o possibile associazione con il melanoma: ATM, OCA2, TYR, TYRP1.
• Gruppo “non-carriers”: individui con diagnosi di melanoma, sottoposti a test genetico comprendente CDKN2A ed i geni oggetto del presente studio, senza varianti nei geni di cui sopra Per ogni individuo carrier, verranno inclusi almeno de individui non-carrier con diagnosi del primo melanoma entro 6 mesi da quella del carrier.

Criteri di esclusione:

• presenza di variante P/LP in CDKN2A, oppure status germinale di CDKN2A non noto
  
  

3- Biopsia liquida nel melanoma metastatico: potenziale delle vescicole extracellulari tumorali (TdEV) e del ctDNA per una gestione personalizzata del paziente

Maria Chiara Scaini

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ARRUOLAMENTO: IN CORSO

Background and rationale: Nell'era della "medicina personalizzata", sono stati compiuti molti sforzi per fornire approfondimenti sull'evoluzione del tumore e sui processi molecolari che ne promuovono la progressione. Poiché il principale ostacolo al raggiungimento di una risposta duratura è l'elevato grado di eterogeneità a livello inter- e intra- metastatico, è di fondamentale importanza sviluppare biomarcatori affidabili per monitorare la risposta alla terapia e/o la progressione di malattia. La biopsia liquida rappresenta un’opportunità perché, essendo una procedura non invasiva, consente una facile via per ottenere un campionamento longitudinale, essenziale per il monitoraggio in tempo reale della risposta al trattamento e/o della progressione di malattia.

Inoltre la biopsia liquida è emersa come un potenziale strumento diagnostico, utile per individuare l'eterogeneità del tumore e con potenziale prognostico e/o predittivo in presenza di un cut-off specifico. Questo approccio semplice e non invasivo consente un monitoraggio rigoroso dell'evoluzione della malattia che, se eseguito in tempo reale, potrebbe persino aiutare a scegliere il momento migliore per passare ad una terapia di seconda linea.

Obiettivo dello studio : Studio del potenziale del DNA tumorale circolante (ctDNA) e delle vescicole extracellulari tumorali (TdEVs) come supporto al processo decisionale clinico

Obiettivo principale: Valutare

• il potenziale del ctDNA come marcatore prognostico/predittivo (braccio target)
• il potenziale del TdEV come marcatore prognostico/predittivo (braccio immunoterapia)
• il potenziale farmacodinamico del ctDNA, valutato mediante analisi genetiche (ddPCR e NGS), come guida per specifiche terapie mirate (braccio target)
• il significato clinico delle TdEV circolanti come biomarcatore predittivo per i pazienti con melanoma in stadio III-IV sottoposti a immunoterapia (braccio immunoterapia)

Materiali e metodi:

• Campioni di plasma da provette EDTA (raccolti entro 4 ore) oppure sangue in provette streck (per l'analisi del ctDNA)
• Campioni di plasma da provette EDTA (raccolti entro 4 ore; per l'analisi delle EVs)

Criteri di inclusione/esclusione:

Pazienti affetti da melanoma stadio IV in trattamento con anti-BRAF/MEK:

1.    giorno 1 del trattamento (prima dell’inizio della terapia)

2.    3° mese di trattamento

3.    6° mese di trattamento

4.    Progressione

pazienti in trattamento con anti-PD1

1.    giorno 1 del trattamento (prima dell’inizio della terapia)

2.    9° settimana di trattamento

3.    Progressione

4- Profilazione genomica di lesioni da carcinoma cutaneo a cellule squamose localmente ricorrenti del distretto testa-collo

Maria Colombino

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ARRUOLAMENTO IN CORSO/IN ATTESA DI APPROVAZIONE COMITATO ETICO

Background and rationale: Il carcinoma squamoso della testa e del collo (HNSCC) rappresenta una forma comune di tumore cutaneo, posta in evidenza da una significativa sfida nella pratica clinica. L'HNSCC si caratterizza per un'elevata incidenza nella regione del cuoio capelluto anteriore, la fronte e le orecchie, presentando sfide uniche nella gestione clinica. Questi tumori localizzati possono causare notevoli alterazioni estetiche, impattando significativamente sulla qualità della vita dei pazienti. Oltre alle implicazioni estetiche, l'HNSCC può comportare gravi conseguenze cliniche, in particolare nei casi avanzati.

Uno dei principali punti di preoccupazione nell'HNSCC riguarda i tassi di recidiva locale, soprattutto nei pazienti allo stadio T2, caratterizzato da tumori con dimensioni tra 2 cm e 4 cm, con margini indenni. Nonostante condizioni apparentemente favorevoli, la recidiva locale rimane una sfida significativa, con un'incidenza che supera il 5%, aumentando notevolmente nei tumori del cuoio capelluto fino al 10%. Questa situazione è particolarmente critica nei casi in cui i tumori presentano dimensioni intermedie e non manifestano i tradizionali fattori di rischio associati alla recidiva. La previsione accurata di recidiva locale delle lesioni cSCC in pazienti in stadio T2 borderline costituisce una sfida di notevole rilevanza. Comprendere a livello molecolare le basi di tali recidive è cruciale per l’identificazione di un gruppo a maggior rischio in cui attuare una diagnosi precoce e la progettazione di terapie personalizzate.

Obiettivo dello studio: Comprendere le basi molecolari delle recidive in modo da identificare un gruppo a maggiore rischio in cui attuare una diagnosi precoce e progettare terapie personalizzate

Obiettivo principale: Identificare una signature molecolare distintiva in grado di stratificare i pazienti affetti da HNcSCC in stadio T2 in sottogruppi a elevato o basso rischio di recidiva locale

Obiettivo secondario: Identificare possibili marker molecolari utili sia da un punto di vista prognostico oltre che da un punto di vista terapeutico.

Materiali e metodi: DNA estratto da tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) da ciascun paziente HNcSCC sarà raccolto previo di consenso informato e successivamente sottoposto a sequenziamento mediante pannello multigenico.

Criteri di inclusione/esclusione: Saranno inclusi nello studio pazienti NHSCC con stadio istologico pT2 (con dimensioni >2 cm e <4 cm) con margini indenni, privi di qualsiasi altro fattore di rischio riconosciuto significativo e confondente, come l'immunosoppressione o la pregressa radioterapia per altre cause.

Adotteremo un modello di studio caso-controllo, in cui:

-   i casi saranno costituiti da pazienti che hanno sviluppato una recidiva < 1 anno nella stessa sede di escissione chirurgica dell’HNcSCC

-   i controlli saranno pazienti che, dopo trattamento chirurgico primario, non hanno sviluppato alcuna recidiva nel corso di un periodo di follow-up ≥ 3 anni.

-> RECLUTAMENTO IN STAN BY: PROGETTO IN ATTESA DI APPROVAZIONE DA PARTE DEL COMITATO ETICO